Kurikuulus ametiühingute juht ja Rahvusvahelise Teamsterite Vennaskonna president aastatel 1958-1971 kadus salapäraselt 30. juulil 1975. aastal.

Ametiühingu tihedate sidemete tõttu organiseeritud kuritegevusega oli Hoffa saanud rohkem võimu, kuid teda seostati ka mõne hämaraga. Hoffa mõisteti kolmeteistkümneks aastaks vangi žürii manipuleerimise, postipettuse ja altkäemaksu eest, kuid president Richard Nixon andis talle 1971. aastal armu tingimusel, et ta ei jää ametiühingu tegevusega seotud olema. Sellest hoolimata oli Hoffa oma kadumise ajaks jubapüüdis juba hakata taastama oma Teamsteri toetusbaasi Detroidis, vihastades neid, kes olid tema puudumisel võimule tulnud.

Hoolimata sadadest metsikutest teooriatest Jimmy Hoffaga juhtunu kohta, on tegelikult kinnitatud vaid vähesed üksikasjad tema kadumise kohta. 30. juulil 1975 lahkus Hoffa oma rohelise Pontiac Grand Ville'iga kodust, et kohtuda kahe maffiakaaslasega, Anthony Giacalone ja Anthony Provenzano , Machus Red Fox restoranis kell 14.00. Veidi hiljem helistas Hoffa oma naisele, et nad pole veel kohale jõudnud. Kui Hoffa ei tulnud koju tagasi, teatas tema naine tema kadumisest. Tema auto leiti restorani juurest, ilma et oleks olnud mingit märki, kuhu Hoffa oli läinud. Viimane inimene, kes teda elusalt nägi, oli üks veoautojuht, kes teatas, et nägi Hoffat sõitmas koos mitme teise tundmatu mehega Mercury'sseMarquis, mis peaaegu põrkas tema veoautoga kokku, kui see Red Foxist lahkus. Sõiduki kirjeldus kattus täielikult ühe Anthony Giacalone'i pojale kuuluva sõidukiga, mida kasutas Hoffa sõber Chuckie O'Brien O'Brieni suhtes oli O'Brien juba kahtluse all hiljutiste tülide tõttu Hoffaga, kuid 21. augustil konfiskeerisid ametiasutused sõiduki. Otsingukoerad avastasid seest Hoffa lõhna, kuid muid tõendeid ei leitud. Siinkohal jäid jäljed külmaks. 1982. aastaks kuulutas FBI Hoffa surnuks, ilma et ta oleks ikka veel teadnud, kus tema säilmed asuvad.

2001. aastal testiti O'Brieni autost leitud juuksekarva DNA-d ja see tuvastati Hoffa omana, mis kinnitas lõplikult esialgset teooriat, et ta oli vähemalt autos. 2004. aastal näis uurimine pöörduvat uuele leheküljele, kui kaasmaffiakangelane Frank Sheeran avaldas oma elulookirjelduse ja väitis, et suudab tõestada, et ta oli tapja: O'Brien oli viinud nad kõik Detroitis asuvasse majja, mille sees Sheeran Hoffa tulistas ja verenäitajad olid veel leitavad. Analüüs tõestas, et majast leitud veri ei olnud siiski Hoffa oma, ja politsei oli tagasi alguses.

Järgnevatel aastatel otsiti veel käputäis kohti, sealhulgas hobusekasvatusfarmi ja endise maffiategelase garaaži all, kuid midagi ei leitud. FBI on öelnud, et kõige tõenäolisem selgitus on see, et uus Teamsteri juhtkond andis Hoffa mõrva korralduse, et takistada tema tagasipöördumist ametiühingupoliitikasse. Praegu on äärmiselt ebatõenäoline, et tema surnukeha kunagi leitakse.

Avalikkust paelub kadumine jätkuvalt. Maffia allmaailma sünge võlu ja metsikud vandenõuteooriad on tänaseni toitnud viiteid Jimmy Hoffa kadumise kohta popkultuuris. 2006. aastal avaldas FBI 1976. aasta ametliku põhjaliku juhtumiakti (tuntud kui Hoffex Memo), mis äratas maailma huvi uuesti. Juhtumeid esitatakse jätkuvalt jauurinud FBI, kuid nad ei ole ikka veel lähemal sellele, et teada saada, mis Hoffaga 30. juulil tegelikult juhtus.

Huvitav on see, et Hoffa poeg James Hoffa sai 1998. aastal rahvusvahelise Teamstersi presidendiks.