ข้อโต้แย้งหลักข้อหนึ่งของผู้ที่ต่อต้านโทษประหารชีวิตคือความเป็นไปได้ที่ผู้บริสุทธิ์อาจถูกประหารชีวิตจากอาชญากรรมที่พวกเขาไม่ได้ก่อขึ้น

ตั้งแต่ปี 2535 มีการตั้งนักโทษประหารสิบห้าคน ฟรีเมื่อหลักฐานที่ค้นพบใหม่ได้โต้แย้งพวกเขา สำหรับหลาย ๆ คน สิ่งนี้บ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ที่ผู้ต้องขังในแดนประหารจำนวนมากขึ้นจะได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นผู้บริสุทธิ์เมื่อเวลาผ่านไป ความก้าวหน้าสมัยใหม่ในการศึกษาดีเอ็นเอทำให้นักวิทยาศาสตร์และหน่วยงานบังคับใช้กฎหมายสามารถระบุผู้รับผิดชอบในอาชญากรรมเฉพาะได้ดีขึ้นในหลายกรณี ฝ่ายตรงข้ามที่มีโทษประหารเชื่อว่าไม่ควรมีผู้ใดถูกประหารชีวิต เพราะเมื่อเวลาผ่านไป ดีเอ็นเอหรือหลักฐานที่เกี่ยวข้องอื่นๆ อาจปลดเปลื้องความผิดของพวกเขาได้

หลายคนคิดว่าถูกประหารชีวิตโดยมิชอบ ในปี 1950 ชายคนหนึ่งชื่อ Timothy Evans ถูกประหารชีวิตในข้อหาฆ่าลูกสาวของเขา สามปีต่อมา ทางการพบว่าชายอีกคนหนึ่งซึ่งเช่าห้องต่อจากอีแวนส์ เป็นฆาตกรต่อเนื่องและเป็นผู้รับผิดชอบ ไฟไหม้โดยผู้ลอบวางเพลิงในปี 1991 โทษว่าเป็นฝีมือของคาเมรอน วิลลิงแฮม ลูกสาวสามคนของเขาเสียชีวิตในกองเพลิง และวิลลิงแฮมได้รับโทษประหารชีวิต วิลลิงแฮมถูกประหารชีวิตในปี 2547 แต่ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา หลักฐานที่แต่เดิมกล่าวว่าจะพิสูจน์ความผิดของเขาได้แสดงให้เห็นว่าไม่สามารถสรุปได้แน่ชัด แม้จะไม่สามารถพิสูจน์ความบริสุทธิ์ของเขาได้ แต่ถ้าเขาไม่ถูกประหารชีวิต คดีอาจถูกเปิดใหม่และเขาอาจถูกศาลตัดสินว่าไม่มีความผิดหลังจากอุทธรณ์

หนึ่งในคดีที่เป็นที่รู้จักมากที่สุดเกี่ยวกับการดำเนินการโดยมิชอบที่เป็นไปได้นั้นเกี่ยวข้องกับเจสซี ตาเฟโร ชายผู้ถูกกล่าวหาว่าสังหารเจ้าหน้าที่ตำรวจ 2 นาย มีผู้สมรู้ร่วมคิดสองคนที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์นี้ คือ Walter Rhodes และ Sonia Jacobs โรดส์ให้การปรักปรำอีกสองคนเพื่อแลกกับโทษจำคุกเล็กน้อย ภายหลังเขายอมรับว่าเขาเป็นผู้รับผิดชอบเพียงคนเดียวในการสังหาร แต่ถึงแม้จะมีคำให้การใหม่ Tafero ก็ถูกประหารชีวิต ใช้เวลาสองปีในการทบทวนคดีของจาค็อบส์ และหลังจากนั้นเธอก็ได้รับการปล่อยตัว เป็นที่เชื่อกันอย่างกว้างขวางว่า Tafero จะได้รับการปล่อยตัวเช่นกันหากเขายังมีชีวิตอยู่เพื่อยื่นอุทธรณ์