Ang kasumpa-sumpa na lider ng manggagawa, at presidente ng International Brotherhood of Teamsters mula 1958 hanggang 1971, ay misteryosong naglaho noong Hulyo 30, 1975.

Dahil sa malapit na ugnayan ng unyon sa organisadong krimen, si Hoffa ay nakakuha ng higit na kapangyarihan , ngunit na-link din sa ilang malilim na kasanayan. Si Hoffa ay sinentensiyahan ng pagkakulong ng labintatlong taon para sa pakikialam ng mga hurado, pandaraya sa koreo, at panunuhol, ngunit pinatawad ni Pangulong Richard Nixon noong 1971 sa kondisyon na hindi siya mananatiling kasangkot sa mga aktibidad ng unyon. Gayunpaman, sa oras ng kanyang pagkawala ay sinimulan na ni Hoffa na muling itayo ang kanyang Teamster support base sa Detroit, na nagagalit sa mga napunta sa kapangyarihan sa kanyang pagkawala.

Sa kabila ng daan-daang ligaw na teorya tungkol sa nangyari sa Jimmy Hoffa, kakaunti lang ang mga detalye tungkol sa kanyang pagkawala ang talagang nakumpirma. Noong Hulyo 30, 1975, umalis si Hoffa sa kanyang tahanan sa kanyang berdeng Pontiac Grand Ville upang makipagkita sa dalawang kapwa mobster, sina Anthony Giacalone at Anthony Provenzano , sa Machus Red Fox Restaurant sa 2:00 p.m. Di-nagtagal, tinawagan ni Hoffa ang kanyang asawa upang sabihin na hindi pa sila nagpapakita. Nang hindi umuwi si Hoffa, iniulat siya ng kanyang asawa na nawawala. Natagpuan ang kanyang sasakyan sa restaurant na walang palatandaan kung saan nagpunta si Hoffa. Ang huling taong nakakita sa kanya na buhay ay isang driver ng trak, na nag-ulat na nakita niya si Hoffa na nakasakay kasama ang ilang iba pang hindi kilalang mga lalaki sa isang Mercury Marquis na halosbumangga sa kanyang trak nang umalis ito sa Red Fox. Ang paglalarawan ng sasakyan ay perpektong tumugma sa pag-aari ng anak ni Anthony Giacalone na ginagamit ng kaibigan ni Hoffa na si Chuckie O'Brien noong panahong iyon. Naghihinala na kay O'Brien dahil sa kamakailang hidwaan kay Hoffa, kinuha ng mga awtoridad ang sasakyan noong Agosto 21. Nakita ng mga search dog ang pabango ni Hoffa sa loob ngunit walang nakitang ibang ebidensya. Dito naging malamig ang trail. Noong 1982, idineklara ng FBI na patay na si Hoffa, wala pa ring ideya kung saan matatagpuan ang kanyang mga labi.

Noong 2001, isang hibla ng buhok na natagpuan sa kotse ni O'Brien ang nasuri sa DNA at kinilala bilang kay Hoffa, sa wakas ay kinumpirma ang orihinal teorya na siya ay nasa sasakyan man lang. Ang pagsisiyasat ay tila nagbukas ng bagong pahina noong 2004, nang ilabas ng kapwa mobster na si Frank Sheeran ang kanyang talambuhay at sinabing mapapatunayan niyang siya ang pumatay: Dinala silang lahat ni O'Brien sa isang bahay sa Detroit, sa loob ng na binaril ni Sheeran si Hoffa at makikita pa ang ebidensya ng dugo. Pinatunayan ng pagsusuri na ang dugong natagpuan sa bahay ay hindi kay Hoffa, at bumalik sa punto ang pulisya.

Ilan sa iba pang mga site ang hinanap sa mga sumunod na taon, kabilang ang isang sakahan ng kabayo at sa ilalim ng garahe ng dating mobster , ngunit wala. Sinabi ng FBI na ang pinaka-malamang na paliwanag ay ang bagong pamunuan ng Teamster ay nag-utos ng isang hit kay Hoffa upang pigilan ang kanyang pagbabalik sa kapangyarihan sa pulitika ng unyon. Ito aylubhang hindi malamang sa puntong ito na matagpuan ang kanyang bangkay.

Patuloy na nananatiling nabighani ang publiko sa pagkawala. Ang gritty allure ng mafia underworld at wild conspiracy theories ay nagpalakas ng mga sanggunian tungkol sa pagkawala ni Jimmy Hoffa sa pop culture hanggang ngayon. Noong 2006, inilabas ng FBI ang opisyal na komprehensibong casefile mula 1976 (kilala bilang Hoffex Memo), na muling nagpasigla sa interes ng mundo. Ang mga lead ay patuloy na inihaharap at ginalugad ng FBI, ngunit hindi pa rin sila malapit na malaman kung ano talaga ang nangyari kay Hoffa noong Hulyo 30.

Sa isang kawili-wiling bookend, ang anak ni Hoffa, si James Hoffa, ay naging presidente ng Mga International Teamster noong 1998.