El infame líder sindical, y presidente de la Hermandad Internacional de Camioneros de 1958 a 1971, desapareció misteriosamente el 30 de julio de 1975.

Debido a los estrechos lazos del sindicato con el crimen organizado, Hoffa había ganado más poder, pero también estaba vinculado a algunas prácticas turbias. Hoffa fue condenado a trece años de prisión por manipulación del jurado, fraude postal y soborno, pero fue indultado por el presidente Richard Nixon en 1971 con la condición de que no siguiera involucrado en actividades sindicales. Aun así, en el momento de su desaparición Hoffa habíaya había empezado a intentar reconstruir su base de apoyo Teamster en Detroit, enfadando a los que habían llegado al poder en su ausencia.

A pesar de los cientos de teorías descabelladas sobre lo que le ocurrió a Jimmy Hoffa, sólo se han confirmado unos pocos detalles sobre su desaparición. El 30 de julio de 1975, Hoffa salió de su casa en su Pontiac Grand Ville verde para reunirse con dos compañeros mafiosos, Anthony Giacalone y Anthony Provenzano Poco después, Hoffa llamó a su esposa para decirle que aún no habían aparecido. Cuando Hoffa no regresó a casa, su esposa denunció su desaparición. Su coche fue encontrado en el restaurante sin ninguna señal de adónde había ido Hoffa. La última persona que lo vio con vida fue un camionero, que dijo haber visto a Hoffa montado con varios otros hombres no identificados en un MercuryMarquis que casi colisiona con su camión al salir del Red Fox. La descripción del vehículo coincidía perfectamente con uno propiedad del hijo de Anthony Giacalone que estaba siendo utilizado por el amigo de Hoffa Chuckie O'Brien Las autoridades, que ya sospechaban de O'Brien por sus recientes rencillas con Hoffa, confiscaron el vehículo el 21 de agosto. Los perros rastreadores detectaron el olor de Hoffa en el interior, pero no se encontró ninguna otra prueba. Aquí es donde el rastro se enfrió. En 1982, el FBI declaró muerto a Hoffa, aún sin saber dónde se encontraban sus restos.

En 2001, un mechón de pelo encontrado en el coche de O'Brien fue sometido a una prueba de ADN y se identificó como el de Hoffa, confirmando finalmente la teoría original de que al menos se encontraba en el vehículo. La investigación pareció pasar página en 2004, cuando otro mafioso Frank Sheeran publicó su biografía y afirmó que podía probar que él era el asesino: O'Brien los había conducido a todos a una casa de Detroit, en cuyo interior Sheeran disparó a Hoffa y aún se podían encontrar pruebas de sangre. Sin embargo, los análisis demostraron que la sangre encontrada en la casa no era de Hoffa, y la policía volvió al punto de partida.

En los años siguientes se registraron otros lugares, como una granja de caballos y el garaje de un antiguo mafioso, pero no se encontró nada. El FBI ha dicho que la explicación más probable es que la nueva dirección de los Teamsters ordenara un atentado contra Hoffa para impedir su regreso al poder en la política sindical. En estos momentos es muy poco probable que se encuentre su cuerpo.

El público sigue fascinado por la desaparición. El atractivo de los bajos fondos de la mafia y las teorías de la conspiración han alimentado las referencias a la desaparición de Jimmy Hoffa en la cultura pop hasta el día de hoy. En 2006, el FBI publicó el expediente oficial completo de 1976 (conocido como el Memorándum Hoffex), avivando el interés del mundo de nuevo. Se siguen presentando pistas y se está investigando el caso.explorado por el FBI, pero aún no están más cerca de averiguar qué le ocurrió realmente a Hoffa el 30 de julio.

El hijo de Hoffa, James Hoffa, se convirtió en presidente de los International Teamsters en 1998.