Den berygtede fagforeningsleder og formand for International Brotherhood of Teamsters fra 1958 til 1971 forsvandt på mystisk vis den 30. juli 1975.

På grund af fagforeningens tætte bånd til organiseret kriminalitet havde Hoffa fået mere magt, men blev også sat i forbindelse med nogle lyssky metoder. Hoffa blev idømt 13 års fængsel for manipulation af juryer, postbedrageri og bestikkelse, men blev benådet af præsident Richard Nixon i 1971 på den betingelse, at han ikke ville forblive involveret i fagforeningsaktiviteter. Alligevel havde Hoffa på tidspunktet for sin forsvindenallerede begyndt at forsøge at genopbygge sin Teamster-støttebase i Detroit, hvilket gjorde dem vrede, der var kommet til magten i hans fravær.

På trods af de hundredvis af vilde teorier om, hvad der skete med Jimmy Hoffa, er kun en håndfuld detaljer om hans forsvinden faktisk blevet bekræftet. Den 30. juli 1975 forlod Hoffa sit hjem i sin grønne Pontiac Grand Ville for at mødes med to andre gangstere, Anthony Giacalone og Anthony Provenzano Kort efter ringede Hoffa til sin kone for at sige, at de ikke var dukket op endnu. Da Hoffa ikke kom hjem, meldte hans kone ham savnet. Hans bil blev fundet ved restauranten uden tegn på, hvor Hoffa var gået hen. Den sidste person, der så ham i live, var en lastbilchauffør, der rapporterede at have set Hoffa køre med flere andre uidentificerede mænd i en MercuryMarquis, der næsten kolliderede med hans lastbil, da den forlod Red Fox. Beskrivelsen af køretøjet passede perfekt med et, der var ejet af Anthony Giacalones søn, og som blev brugt af Hoffas ven Chuckie O'Brien Myndighederne var allerede mistænksomme over for O'Brien på grund af de seneste uoverensstemmelser med Hoffa og beslaglagde bilen den 21. august. Søgehunde registrerede Hoffas duft i bilen, men der blev ikke fundet andre beviser. Her blev sporet koldt. I 1982 erklærede FBI Hoffa for død, stadig uden at have nogen idé om, hvor hans jordiske rester befandt sig.

I 2001 blev en hårlok fundet i O'Briens bil DNA-testet og identificeret som Hoffas, hvilket endelig bekræftede den oprindelige teori om, at han i det mindste var i bilen. Efterforskningen så ud til at vende en ny side i 2004, da en anden gangster Frank Sheeran udgav sin biografi og hævdede, at han kunne bevise, at han var morderen: O'Brien havde kørt dem alle til et hus i Detroit, hvor Sheeran havde skudt Hoffa, og hvor der stadig var blodspor. Analyser viste dog, at det blod, der var fundet i huset, ikke var Hoffas, og politiet var tilbage ved udgangspunktet.

En håndfuld andre steder blev gennemsøgt i de følgende år, herunder en hestefarm og under en tidligere gangsters garage, men der blev ikke fundet noget. FBI har sagt, at den mest sandsynlige forklaring er, at den nye Teamster-ledelse beordrede et mord på Hoffa for at forhindre, at han vendte tilbage til magten i fagforeningspolitik. Det er ekstremt usandsynligt på nuværende tidspunkt, at hans lig nogensinde vil blive fundet.

Offentligheden er fortsat fascineret af forsvindingen. Den grusomme tiltrækningskraft fra mafiaens underverden og vilde konspirationsteorier har givet næring til referencer om Jimmy Hoffas forsvinden i popkulturen den dag i dag. I 2006 offentliggjorde FBI den officielle omfattende sagsmappe fra 1976 (kendt som Hoffex Memo), hvilket vækkede verdens interesse på ny. Spor bliver fortsat præsenteret ogFBI har efterforsket sagen, men de er stadig ikke kommet tættere på at finde ud af, hvad der egentlig skete med Hoffa den 30. juli.

En interessant tilføjelse er, at Hoffas søn, James Hoffa, blev præsident for International Teamsters i 1998.