Hinn frægi verkalýðsleiðtogi, og forseti International Brotherhood of Teamsters frá 1958 til 1971, hvarf á dularfullan hátt 30. júlí 1975.

Vegna náinna tengsla sambandsins við skipulagða glæpastarfsemi hafði Hoffa náð meiri völdum , en var líka tengt nokkrum skuggalegum vinnubrögðum. Hoffa var dæmdur í þrettán ára fangelsi fyrir að hafa átt hlut í kviðdómi, póstsvik og mútur en var náðaður af Richard Nixon forseta árið 1971 með því skilyrði að hann myndi ekki halda áfram að taka þátt í starfsemi verkalýðsfélaga. Þrátt fyrir það, þegar hann hvarf, hafði Hoffa þegar byrjað að reyna að endurreisa Teamster-stuðningsstöð sína í Detroit, og reitt þá sem komust til valda í fjarveru hans til reiði.

Þrátt fyrir hundruð villtra kenninga um hvað gerðist við Jimmy Hoffa, aðeins örfáar upplýsingar um hvarf hans hafa í raun verið staðfestar. Þann 30. júlí 1975 yfirgaf Hoffa heimili sitt í græna Pontiac Grand Ville hans til að hitta tvo mafíufélaga, Anthony Giacalone og Anthony Provenzano , á Machus Red Fox Restaurant klukkan 2:00 kl. Stuttu síðar hringdi Hoffa í konu sína til að segja að þau væru ekki enn mætt. Þegar Hoffa kom ekki heim tilkynnti kona hans hans saknað. Bíll hans fannst á veitingastaðnum án þess að sjá hvert Hoffa hefði farið. Sá síðasti sem sá hann á lífi var vörubílstjóri, sem sagði frá því að hafa séð Hoffa hjóla ásamt nokkrum öðrum óþekktum mönnum í Mercury Marquis sem næstumlenti í árekstri við vörubíl hans þegar hann fór frá Rauða refnum. Lýsingin á ökutækinu passaði fullkomlega við það sem var í eigu sonar Anthony Giacalone sem var í notkun af vini Hoffa Chuckie O'Brien á þeim tíma. Yfirvöld höfðu þegar grunað O'Brien vegna nýlegra átaka við Hoffa og tóku ökutækið 21. ágúst. Leitarhundar fundu lykt Hoffa inni en engar aðrar vísbendingar fundust. Hér var slóðin köld. Árið 1982 lýsti FBI Hoffa látinn, enn án þess að hafa hugmynd um hvar líkamsleifar hans væru staðsettar.

Árið 2001 var hárstrengur sem fannst í bíl O'Brien DNA-prófaður og auðkenndur sem Hoffa, sem staðfesti loksins upprunalega kenning um að hann hafi verið að minnsta kosti í farartækinu. Rannsóknin virtist breytast á nýja síðu árið 2004, þegar mafíósan Frank Sheeran gaf út ævisögu sína og hélt því fram að hann gæti sannað að hann væri morðinginn: O'Brien hafði ekið þeim öllum í hús í Detroit, innan við sem Sheeran skaut Hoffa og enn var hægt að finna blóðsönnunargögn. Greining sýndi að blóðið sem fannst í húsinu var þó ekki Hoffa og lögreglan var aftur komin á byrjunarreit.

Það var leitað á örfáum öðrum stöðum á næstu árum, þar á meðal hestabúi og undir bílskúr fyrrverandi mafíósa. , en gaf ekkert upp. FBI hefur sagt að líklegasta skýringin sé sú að nýja forysta Teamster hafi fyrirskipað högg á Hoffa til að koma í veg fyrir að hann komist aftur til valda í verkalýðspólitík. Það erafar ólíklegt á þessum tímapunkti að lík hans muni nokkurn tíma finnast.

Almenningur heldur áfram að vera heillaður af hvarfinu. Hið grófa töfra undirheima mafíunnar og villtar samsæriskenningar hafa ýtt undir tilvísanir um hvarf Jimmy Hoffa í poppmenningunni fram á þennan dag. Árið 2006 gaf FBI út opinbera yfirgripsmikla málaskrá frá 1976 (þekkt sem Hoffex Memo), sem vakti áhuga heimsins aftur. FBI heldur áfram að kynna og kanna vísbendingar, en þeir eru samt ekki nær því að komast að því hvað raunverulega varð um Hoffa þann 30. júlí.

Í áhugaverðu bókhaldi varð sonur Hoffa, James Hoffa, forseti International Teamsters árið 1998.