Pahamaineinen ammattiyhdistysjohtaja ja kansainvälisen Teamstersin veljeskunnan puheenjohtaja vuosina 1958-1971 katosi salaperäisesti 30. heinäkuuta 1975.

Koska liitolla oli läheiset yhteydet järjestäytyneeseen rikollisuuteen, Hoffa oli saanut lisää valtaa, mutta hänet yhdistettiin myös hämäräperäisiin toimintatapoihin. Hoffa tuomittiin kolmeksitoista vuodeksi vankilaan valamiehistön manipuloinnista, postipetoksesta ja lahjonnasta, mutta presidentti Richard Nixon armahti hänet vuonna 1971 sillä ehdolla, että hän ei pysyisi enää mukana ammattiliittotoiminnassa. Siitä huolimatta Hoffa oli katoamisensa aikaan jo ollutoli jo alkanut yrittää rakentaa uudelleen Teamsterin tukipohjaa Detroitissa, mikä suututti ne, jotka olivat nousseet valtaan hänen poissa ollessaan.

Huolimatta sadoista villeistä teorioista siitä, mitä Jimmy Hoffalle tapahtui, vain kourallinen yksityiskohtia hänen katoamisestaan on todella vahvistettu. 30. heinäkuuta 1975 Hoffa lähti kotoaan vihreällä Pontiac Grand Villellä tapaamaan kahta mafiaystävää, Anthony Giacalone ja Anthony Provenzano , Machus Red Fox -ravintolassa kello 14.00. Pian tämän jälkeen Hoffa soitti vaimolleen ja kertoi, että he eivät olleet vielä tulleet kotiin. Kun Hoffa ei palannut kotiin, vaimo ilmoitti hänet kadonneeksi. Hänen autonsa löytyi ravintolasta, eikä mitään merkkejä siitä, minne Hoffa oli mennyt. Viimeinen henkilö, joka näki hänet elossa, oli kuorma-autonkuljettaja, joka kertoi nähneensä Hoffan ajavan useiden muiden tuntemattomien miesten kanssa MercuryssaMarquis, joka melkein törmäsi hänen kuorma-autoonsa, kun se lähti Red Foxista. Auton kuvaus sopi täydellisesti Anthony Giacalonen pojan omistamaan autoon, jota Hoffan ystävä Hoffa käytti. Chuckie O'Brien Viranomaiset olivat jo epäilleet O'Brienia viimeaikaisten riitojen vuoksi Hoffan kanssa, ja viranomaiset takavarikoivat auton 21. elokuuta. Etsintäkoirat havaitsivat Hoffan hajun, mutta muita todisteita ei löytynyt. Tässä vaiheessa jäljet katosivat. Vuonna 1982 FBI julisti Hoffan kuolleeksi, mutta ei vieläkään tiennyt, missä hänen jäännöksensä sijaitsivat.

Vuonna 2001 O'Brienin autosta löytynyt hiuslanka DNA-testattiin ja tunnistettiin Hoffan hiuksiksi, mikä vahvisti lopullisesti alkuperäisen teorian, jonka mukaan Hoffa oli ainakin autossa. Tutkinta näytti kääntyvän uuteen käännekohtaan vuonna 2004, kun mafiatoveri Frank Sheeran julkaisi elämäkertansa ja väitti voivansa todistaa, että hän oli tappaja: O'Brien oli ajanut heidät kaikki Detroitissa sijaitsevaan taloon, jonka sisällä Sheeran ampui Hoffan ja josta löytyi vielä verijälkiä. Analyysi osoitti kuitenkin, että talosta löytynyt veri ei ollut Hoffan, ja poliisi palasi lähtöruutuun.

Seuraavina vuosina etsittiin kourallinen muita paikkoja, kuten hevostila ja entisen mafioson autotallin alta, mutta mitään ei löytynyt. FBI on sanonut, että todennäköisin selitys on, että Teamsterin uusi johto määräsi Hoffan tapettavaksi estääkseen hänen paluunsa ammattiyhdistyspolitiikkaan. On erittäin epätodennäköistä, että hänen ruumistaan koskaan löydettäisiin tässä vaiheessa.

Katoaminen kiehtoo yleisöä edelleen. Mafian alamaailman synkkä viehätysvoima ja villit salaliittoteoriat ovat ruokkineet Jimmy Hoffan katoamista koskevia viittauksia pop-kulttuurissa tähän päivään asti. Vuonna 2006 FBI julkaisi virallisen kattavan tapausasiakirjan vuodelta 1976 (joka tunnetaan nimellä Hoffex Memo), mikä herätti maailman mielenkiinnon uudelleen. Johtolankoja esitellään edelleen jaFBI on tutkinut asiaa, mutta he eivät ole vieläkään lähempänä sen selvittämistä, mitä Hoffalle todella tapahtui 30. heinäkuuta.

Mielenkiintoisena lisänä Hoffan pojasta James Hoffasta tuli kansainvälisen Teamsters-järjestön puheenjohtaja vuonna 1998.